اگرچه بافت مغز به خودی خود نمی تواند درد بگیرد، اما شواهدی در دست است مبنی بر این که برخی مسیرها در ساقه مغز و دیگر بخش های مغز می توانند در ایجاد انواع مختلف سردرد دخیل باشند. در حقیقت، امکان ایجاد درد در بیشتر قسمت های جمجمه و بخش وسیعی از پرده های مغز شما وجود ندارد. مشاهدات صورت گرفته حین اعمال جراحی نشان می دهد که تنها برخی از ساختارهای موجود در سر شما به درد حساس هستند. این ساختارها عبارتند از: پوست و بافت هایی که درست زیر آن روی سطح خارجی جمجمه قرار گرفته اند-عضلات، شریان ها، روکش جمجمه، چشم ها، گوش ها و حفره های بینی و سینوس ها.

ساختارهای حساس به درد داخل جمجمه عبارتند از:

شریان ها، سینوس های وریدی و انشعابات آنها، بخش هایی از پرده خارجی در قاعده مغز و برخی از اعصاب جمجمه ای و گردنی.

اعصاب جمجمه ای یا گردنی حس درد را از این قسمت های عصبی مرکزی شما منتقل می کنند. برای مثال، درد دندان و فک توسط اعصاب جمجمه ای منتقل می شوند. اعصاب گردنی هم پیام های مربوط به درد گردن و قاعده مغز را منتقل می کنند.

بیرون از جمجمه ، درد ممکن است ناشی از التهاب یا تنش عضلات، التهاب شریان های پوست سر یا التهاب سینوس ها، گوش ها، یا لثه های شما باشد. داخل جمجمه، اتساع یا انقباض شریان ها، التهاب پرده های مغز یا فشار ناشی از یک تومور (غده خوش خیم) یا خونریزی می توانند بتعث سردرد گردند.

هر چند ماهیت دقیق سردرد معلوم نیست، اما تحقیقات حاکی از آن است که سردردها احتمالا در نتیجه تغییراتی در سطح مواد شیمیایی موجود در مغز (پیام رسان های عصبی)، مثل سروتونین و نورآدرنالین ایجاد می شوند. عدم تعادل و موازنه بین سطوح این پیام رسان ها می تواند منجر به التهاب شریان های پوست سر و متعاقب آن تحریک ساختارهای حساس به درد گردد. این مساله منجر به انتقال تکانه های درد، از طریق عصب سه قلو که یکی از مسیرهای عمده درد است، به مغز می گردد. سطح آندورفین ها یا مسکن های طبیعی که توسط مغز و نخاع تولید می شوند، نیز می تواند کاهش یافته و درد را به دنبال داشته باشد.